细胞凋亡是程序性细胞死亡的重要方式之一，其过程可以分为几个重要的步骤，包括死亡信号启动和传递、死亡程序触发及其后凋亡细胞的清除。正常情况下，凋亡的细胞被吞噬细胞迅速识别、摄入并降解，这对多细胞生物的发育及组织稳态的维持具有重要作用。凋亡细胞清除发生障碍会导致多种人类疾病的发生，如阿尔茨海默症、系统性红斑狼疮、痛风、帕金森，动脉粥样硬化等。细胞凋亡在进化上高度保守,因此利用模式动物黑腹果蝇研究凋亡细胞清除的调控机制能使人们更好地认识与凋亡细胞清除障碍相关的多种疾病的分子基础，对治疗自身免疫性疾病，缓解神经退行性疾病具有重要的意义。肖辉教授团队以模式动物果蝇及秀丽线虫为材料的独创性、系统性、连续性研究，产生了多项成果。
最近（2022年7月15日），该团队在国际权威学术期刊Cell Death and Differentiation在线发表了题为“Wun2-mediated integrin recycling promotes apoptotic cell clearance in Drosophila melanogaster”的研究论文，揭示脂质磷酸磷酸酶Wun2(LPP3的同源基因)通过介导吞噬受体整合素的重回收，进而促进凋亡细胞的清除。
之前（2021年12月3日），该团队在国际著名学术期刊PLOS Genetics，（https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1009947）发表的论文中，利用果蝇类巨噬细胞系Schneider S2细胞，成功的模拟了胚胎中巨噬细胞的吞噬受体croquemort表达水平受凋亡细胞调节的模式，发现在S2细胞吞噬过程中croquemort受到凋亡细胞的诱导表达，且呈现出时间依赖的模式。课题组对不同时间点的类巨噬细胞S2细胞进行转录组测序，筛选与croquemort表达水平变化趋势一致的基因及进行后续吞噬表型分析，鉴定到12个参与凋亡细胞清除的新调控因子。通过数年的致力研究，揭示了其中的一个新调控因子bfc作为转录因子serpent（GATA的同源基因)的协同因子，通过与Serpent相互作用激活吞噬受体croquemort的转录，进而促进凋亡细胞的清除。
本研究是在上述研究成果基础上的延续和发展。课题组发现在S2细胞吞噬过程中吞噬受体croquemort的表达还呈现出凋亡细胞剂量依赖性的模式。通过对孵育不同剂量凋亡细胞的S2细胞进行转录组测序，筛选出表达水平也呈现出凋亡细胞剂量依赖性的模式且与croquemort表达水平变化趋势一致的基因，然后对这些基因进行RNAi处理后的吞噬表型分析，又鉴定到17个参与凋亡细胞清除的新调控因子。课题组过去几年来一直致力于研究其中的一个基因，脂质磷酸磷酸酶Wun2，发现Wun2与活化状态的Rab11及其效应因子Rip11相互作用，共同调控巨噬细胞中被内化的吞噬受体—整合素βⅤ通过慢速回收通路向细胞质膜的回收，从而作为受体再次参与凋亡细胞的识别。Wun2的缺失突变导致整合素βⅤ无法经由慢速回收通路到细胞质膜上，导致整合素βⅤ被运输至溶酶体，造成该受体在溶酶体中的降解，进而导致巨噬细胞表面吞噬受体表达不足，无法有效启动细胞骨架的重排，造成捕获凋亡细胞的伪足结构受损，最终影响了凋亡细胞的清除。以上研究成果的发表不仅完善了吞噬受体整合素βⅤ参与凋亡细胞清除的调控机制，而且所鉴定到的多个参与凋亡细胞清除的新调控因子对揭示凋亡细胞清除过程的调控网络提供了研究基础和新思路，并为相关疾病的诊断与治疗提供了新的靶点。
图1 Wun2调控凋亡细胞清除的模式图
beat365官网博士研究生高宁、教师郑倩、硕士研究生王彦哲为论文共同第一作者，博士研究生李晓文、李治教授也参与了部分工作，肖辉教授为论文唯一通讯作者。陕西师范大学为论文第一单位。肖辉教授课题组这些原创性、独立性、标志性的研究成果得到了国家自然科学基金重大研究计划培育项目、国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年项目和中央高校创新团队项目的支持。为进一步认识参与凋亡细胞清除障碍相关的多种疾病的分子机理奠定了坚实的基础，为最终治疗自身免疫性疾病，缓解神经退行性疾病提供有利依据。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-022-01039-3
